Seit nunmehr fast drei Jahren ist der stets griesgrämige Außerirdische Crypto auf der Erde unterwegs, um die Menschheit zu zerstören. Und jetzt springt er sogar auf den Wii-Zug auf und sorgt mit Remote und Nunchuk für eine Vernichtungsorgie, die Nintendos Fuchtelkonsole bis in die Grundfesten erschüttern soll. Allerdings konnte er schon mit Destroy All Humans 2 nicht mehr an die glorreiche Zeit seiner Premiere anknüpfen. Finden  Crypto und sein Big Willy wieder zu alter Stärke zurück?